Cyclodextrine (CD) wurden 1891 von Vellier entdeckt. Es ist mehr als ein Jahrhundert her, dass Cyclodextrine entdeckt wurden, die sich zum wichtigsten Thema der supramolekularen Chemie entwickelt haben und in denen die Weisheit und Arbeit vieler Wissenschaftler und Technologen steckt. Villiers isolierte als erster 3 g einer Substanz, die aus 1 kg Stärkeverdau von Bacillus amylobacter (Bacillus) aus Wasser umkristallisiert werden konnte, und bestimmte seine Zusammensetzung als (C 6 H 10 O 5)2*3H 2 O, was wurde Holzmehl genannt.
Cyclodextrin (im Folgenden als CD bezeichnet) ist ein weißes kristallines Pulver mit ungiftigen, ungefährlichen, wasserlöslichen, porösen und stabilen Eigenschaften, bei dem es sich um ein zyklisches Oligosaccharid mit einer komplexen Hohlraumstruktur handelt, die aus mehreren an der Spitze verbundenen Glucosemolekülen besteht und Schwanz. Die Molekülstruktur von Cyclodextrin ist vom Typ eines zyklischen Hohlraums. Aufgrund seiner besonderen Struktur sowie seiner externen hydrophilen und internen hydrophoben Eigenschaften wird es häufig zur Bildung von Einschlüssen oder Modifikatoren verwendet, um die physikalischen und chemischen Eigenschaften des eingebetteten Materials zu verbessern. Cyclodextrine mit 6, 7 und 8 Glucoseeinheiten, nämlich α-CD, β-CD und γ-CD, werden häufig in praktischen Anwendungen verwendet, wie in Abb. 1 dargestellt. Cyclodextrine werden häufig in den Bereichen der Stabilisierung von Lebensmittelaromen und verwendet Duftstoffe, Schutz lichtempfindlicher Komponenten, pharmazeutische Hilfsstoffe und Zielmittel sowie Duftstoffe in alltäglichen Chemikalien. Unter den gebräuchlichen Cyclodextrinen wird β-CD im Vergleich zu α-CD und γ-CD aufgrund der moderaten Größe der Hohlraumstruktur, der ausgereiften Produktionstechnologie und der niedrigsten Kosten in verschiedenen Bereichen häufig verwendet.
Betadex Sulfobutylether-Natrium(SBE-β-CD) ist ein ionisiertes β-Cyclodextrin (β-CD)-Derivat, das in den 1990er Jahren erfolgreich von Cydex entwickelt wurde und das Produkt der Substitutionsreaktion zwischen β-CD und 1,4-Butansulfonolacton ist. Die Substitutionsreaktion kann an der Hydroxylgruppe mit 2,3,6 Kohlenstoffatomen der β-CD-Glukoseeinheit stattfinden. SBE-β-CD hat die Vorteile einer guten Wasserlöslichkeit, einer geringen Nephrotoxizität und einer geringen Hämolyse usw., es ist ein pharmazeutischer Hilfsstoff mit ausgezeichneter Leistung und hat die Zulassung der US-amerikanischen FDA für die Verwendung als Hilfsstoff für Injektionen bestanden.
1. Wie werden Einschlusskomplexe zwischen API/Drugs/NME/NCE und Cyclodextrinen hergestellt?
Einschlusskomplexe, die Cyclodextrine enthalten, können auf verschiedene Arten hergestellt werden, beispielsweise durch Sprühtrocknung, Gefriertrocknung, Kneten und physikalisches Mischen. Die Vorbereitungsmethode kann aus einer Reihe von Vorversuchen ausgewählt werden, um die Effizienz des Einschlusses für eine bestimmte Methode zu bestimmen. Um den Komplex in fester Form herzustellen, muss im letzten Schritt des Prozesses das Lösungsmittel entfernt werden. Die Herstellung des Einschlusses oder Komplexes in einem wässrigen Medium ist mit Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPBCD) sehr einfach. Das allgemeine Prinzip besteht darin, eine quantitative Menge HPBCD aufzulösen, eine wässrige Lösung zu erhalten, den Wirkstoff zu dieser Lösung zuzugeben und zu mischen, bis eine klare Lösung entsteht. Letztlich kann der Komplex gefriergetrocknet oder sprühgetrocknet werden.
2. Wann sollte ich die Verwendung von Cyclodextrinen in meinen Formulierungen in Betracht ziehen?
① Dies kann die Bioverfügbarkeit beeinträchtigen, wenn der Wirkstoff schlecht wasserlöslich ist.
② Wenn die Zeit, die erforderlich ist, um wirksame Blutspiegel eines oralen Arzneimittels zu erreichen, aufgrund langsamer Auflösungsraten und/oder unvollständiger Absorption zu lang ist.
③ Wenn es notwendig ist, wässrige Augentropfen oder Injektionen mit unlöslichen Wirkstoffen zu formulieren.
④ Wenn der Wirkstoff in seinen physikalisch-chemischen Eigenschaften instabil ist.
⑤ Wenn die Akzeptanz eines Arzneimittels aufgrund eines unangenehmen Geruchs, eines bitteren, adstringierenden oder irritierenden Geschmacks schlecht ist.
⑥ Bei Bedarf zur Linderung von Nebenwirkungen (wie Hals-, Augen-, Haut- oder Magenreizungen).
⑦ Wenn der Wirkstoff jedoch in flüssiger Form bereitgestellt wird, sind stabilisierte Tabletten, Pulver, wässrige Sprays und dergleichen die bevorzugte Form des Arzneimittels.
3. Bilden Zielverbindungen Komplexe mit Cyclodextrinen?
(1) Allgemeine Voraussetzungen für die Bildung pharmazeutisch nutzbarer Einschlusskomplexe mit Zielverbindungen. Zunächst ist es wichtig, die Natur der Zielverbindung zu kennen. Bei kleinen Molekülen können folgende Eigenschaften berücksichtigt werden:
① Normalerweise bilden mehr als 5 Atome (C, O, P, S und N) das Rückgrat des Moleküls.
② Normalerweise weniger als 5 kondensierte Ringe im Molekül
③ Löslichkeit weniger als 10 mg/ml in Wasser
④ Schmelztemperatur unter 250°C (sonst ist der Zusammenhalt zwischen den Molekülen zu stark)
⑤ Molekulargewicht zwischen 100 und 400 (je kleiner das Molekül, desto geringer der Wirkstoffgehalt des Komplexes, große Moleküle passen nicht in den Cyclodextrin-Hohlraum)
⑥ Elektrostatische Ladung auf dem Molekül
(2) Bei großen Molekülen ist in den meisten Fällen keine vollständige Einkapselung im Cyclodextrinhohlraum möglich. Seitenketten in Makromolekülen können jedoch geeignete Gruppen enthalten (z. B. aromatische Aminosäuren in Peptiden), die mit Cyclodextrinen in wässriger Lösung interagieren und Teilkomplexe mit ihnen bilden können. Es wurde berichtet, dass die Stabilität wässriger Lösungen von Insulin oder anderen Peptiden, Proteinen, Hormonen und Enzymen in Gegenwart geeigneter Cyclodextrine deutlich verbessert wurde. Unter Berücksichtigung der oben genannten Faktoren wäre der nächste Schritt die Durchführung von Labortests, um zu beurteilen, ob Cyclodextrine funktionelle Eigenschaften (z. B. verbesserte Stabilität, verbesserte Löslichkeit) erreichen.
